Epitheliums Glandulaires
LES EPITHÉLIUMS GLANDULAIRES A) Cellules sécrétrices : Dans l’organisme, toute cellule présente une activité sécrétoire à un niveau variable. Le terme de cellule sécrétrice définit uniquement les cellules dont l’essentiel de l’activité est de type sécrétoire. Les cellules à forte activité sécrétrice sont observées principalement dans les épithéliums glandulaires, dans le tissu conjonctif, dans le système immunitaire, dans le système nerveux et dans le système endocrinien. On entend par sécrétion, la synthèse intracellulaire et la libération extracellulaire d’une molécule biologiquement active. Bien entendu, selon la nature de la cellule sécrétrice et de son produit de sécrétion, on observera des caractéristiques morphologiques et cytophysiologiques spécifiques. Nous aborderons 3 grandes familles de cellules sécrétrices : les cellules sécrétrices de protéines (épithélium glandulaires, système immunitaire, tissu conjonctif), les cellules sécrétrices de neuromédiateurs (système nerveux) et les cellules sécrétrices d’hormones stéroïdes (système endocrinien). 1) les cellules sécrétrices de protéines : a) généralités : Au plan morphologique, ces cellules sont caractérisées par : un nucléole volumineux(nucléole = centre de synthèse des ribosomes), un REG et un appareil de Golgi très développé et la présence de vésicules (ou grains) de sécrétion (pour mémoire : la présence de grains de sécrétions n’est pas observée dans toutes les cellules sécrétrices de protéines). La libération du contenu des vésicules s’effectue le plus souvent par exocytose (fusion entre la membrane vésiculaire et la membrane plasmique).
 Selon le type de cellule sécrétrice, les protéines sécrétées comprennent des molécules de la matrice extracellulaire (toutes les molécules de la MEC sont des molécules sécrétées; par exemple les fibroblastes synthétisent la MEC du tissu conjonctif), des facteurs de croissance, des protéines de sécrétions muqueuses (c’est le produit de sécrétion des cellule épithéliales glandulaires muqueuse, Cf infra), des enzymes (c’est le produit de sécrétion des cellules épithéliales glandulaires séreuses, Cf infra), des cytokines, chimiokines, immunoglobulines (cellules du système immunitaire) etc.. Nous allons détailler rapidement l’une de ces familles de molécules, les cytokines, et la principale catégorie de cellules qui les sécrètent: les cellules immunes. b) un exemple : les cellules immunes sécrétrices de cytokines. Le terme de cytokine dans son sens premier désigne un ensemble de protéines sécrétées par les cellules immunes et permettant un dialogue entre cellules immunes. Depuis cette description initiale, on sait maintenant que les cytokines peuvent être synthétisées par un grand nombre de cellules non immunes et exercer des fonctions non immunes sur des cellules non immunes. U exemple est donnée par la cytokine Tumor Necrosis-alpha (TNF-alpha) initielemnt décrite comme une cytokine synthétisé par les macrophages et exerçant des fonctions exclusivement immunes. On sait aujourd'hui que le TNF-alpha est également synthétisé, entre autres, par les astrocytes (cellules de soutien du système nerveux central, Cf cours spécifique sur le tissu nerveux) et qu'il participe a l'établissment et au maintien des connections synaptiques interneuronales dans le système nerveux central. Les cytokines se fixent à des récepteurs membranaires qui sont spécifique à chaque cytokine et dont le pattern d’expression est finement régulé. Les premières cytokines identifiées ont été les interleukines c’est-à-dire littéralement : des cytokines assurant la communication entre leukocytes. Il s’ agit notamment de l’interleukine-1 (IL-1) qui est synthétisée par les monocytes/macrophages et de l’interleukine 2 (IL-2) qui est synthétisée par les lymphocytes T activés. Depuis leur description initiale, plus de 20 interleukines ont été décrites. Les cytokines présentent 3 grandes modalités d’action selon la localisation de leur cible cellulaire :
- on parle de modalité endocrine lorsque la cytokine est sécrétée dans le sang et agit sur un site d’action localisé à distance du site de sécrétion. Par exemple, lors d’une septicémie (dissémination intra-vasculaire d’une bactérie), l’Interleukine-1 et l’Interleukine-6 (IL-6) sont synthétisées massivement par les macrophages, en particulier les cellules de Kupffer, et induisent une réponse immune systémique (c’est-à-dire de l’ensemble du système immunitaire).
- on parle de modalité paracrine lorsque la cellule cible est adjacente à la cellule sécrétrice. L’Interféron-gamma (INF-g) synthétisé par les lymphocytes T CD4 activés induit l’activation des macrophages adjacents à la cellule sécrétrice.
- on parle de modalité autocrine lorsque la cellule cible est la cellule sécrétrice de cytokine. Par exemple, les lymphocytes T CD4 activés synthétisent de l’Interleukine-2 qui induit leur prolifération.
 (A noter, pour mémoire, qu'a été décrit une modalité intracrine, lorsque la cytokine est sécrétée à l’intérieur même du cytoplasme de la cellule. C’est le cas de l’interleukine-1 qui peut agir sur le mode intracrine en modulant l’activité transcriptionnelle de la cellule sécrétrice. Ce mode d’action est très rare.)
 Sont a rapprocher des cytokines, 1 famille de molécules très actives au sein du système immunitaire : les chimiokines. Dans le système immunitaire, la principale fonction des chimiokines est d’orchestrer le déplacement des cellules immunes sanguines à travers les barrières endothéliales et épithéliales puis dans la matrice extracellulaire des tissus. Elles agissent par fixation sur des récepteurs membranaires spécifiques qui sont des récepteurs à 7 domaines trans-membranaires couplés à une protéine G.  On dit que la cellule se déplace contre un gradient de chimiokine (pour mémoire : les chimiokines jouent également un rôle majeur au cours du développement via un effet chimiotactique sur des cellules non immunes comme par exemple les neurones). 2) les cellules sécrétrices d’hormones stéroïdes :
Les hormones stéroïdes sont des molécules lipophiles qui agissent sur un mode endocrine (donc à distance de leur site de sécrétion) et qui se fixent à des récepteurs spécifiques intracytoplamiques (pour mémoire: d'autres hormones lipophiles ont le même mode d'action).
 Les hormones stéroïdes regroupent principalement les minéralocorticoïdes, les glucocorticoïdes, les androgènes et les oestrogènes. Les cellules sécrétrices d’hormones stéroïdes appartiennent au système endocrinien. Elles sont localisées dans la glande surrénale et dans les gonades. Elles présentent les caractéristiques morphologiques suivantes : i) le REL est très développé, ii) les mitohondries sont abondantes et possèdent des crêtes à forme tubulaire (et non lamellaires comme dans la grande majorité des mitochondries)  iii) on observe la présence de vacuoles lipidiques c’est-à-dire des composants intracellulaires dotés d'une membrane et contenant un matériel lipidique.  Ces particularités morphologiques s’expliquent par le mode de synthèse des hormones stéroïdes. Cette synthèse s’effectue en 5 étapes : i) stockage du cholesterol dans les vacuoles lipidiques. Ce cholestérol est soit apporté par l’alimentation soit synthétisé par la cellule ;
ii) transport du cholestérol vers les mitochondries ;
iii) synthèse intra-mitochondriale de métabolites du cholestérol. Ces métabolites, comme par exemple la prégnénolone, sont des précurseurs d’hormones stéroïdes. Cette synthèse est réalisée par des enzymes localisées dans la membrane interne mitochondriale ;
iv) les métabolites du cholestérol diffusent ensuite jusqu’au réticulum endoplasmique (diffusion passive liée a leur caractère lipophile) et sont convertis en hormones actives par un ensemble d’enzymes (par exemple la prégnénolone sera convertie en testostérone ou en oestradiol) ;
v) les hormones actives diffusent ensuite librement à travers la membrane plasmique, et rejoignent la circulation sanguine.
3) les cellules sécrétrices de neuromédiateurs : les neuromédiateurs comprennent principalement des acides aminés (glutamate par exemple), des amines biogènes i.e des d’acides aminés ayant subi une réaction enzymatique simple (exemple tryptophane qui donne la sérotonine) et des neuropeptides (petites protéines tel que les endorphines par exemples). Les principales cellules sécrétrices de neuromédiateurs sont les neurones. Au sein des réseaux neuronaux, les neuromédiateurs exercent principalement une fonction de neurotransmetteur et sont libérés par exocytose de vésicules synaptique. Il s’agit donc essentiellement d’une action de type paracrine. Il existe toutefois d’autres types de cellules sécrétrices de neuromédiateurs. C’est le cas des cellules neuroendocrines qui synthétisent des neuropeptides à activité endocrine.
B) Cellules épithéliales sécrétrices : les cellules épithéliales sécrétrices peuvent se présenter sous 3 formes : i) il peut s’agir de cellules isolées au sein d’un épithélium de revêtement (ex cellules caliciformes = cellules à pôle muqueux ouvert, Cf cours Epithéliums N°2), ii) il peut s’agir de cellules formant un épithélium de revêtement (le seul exemple dans l’organisme est donné par l’épithélium gastrique qui est un épithélium de revêtement sécrétoire, Cf cours Epithéliums N°2) iii) il peut s’agir d’un assemblage de cellules réunies par du tissu conjonctif. On parle alors de glandes. Ces glandes forment un organe glandulaire à part entière ou sont enchassées dans un organe non glandulaire
et sont alors le plus souvent entourées de tissu conjonctif (ex glandes sous-muqueuses de la paroi du tube digestif). Les cellules épithéliales sécrétrices déversent toujours leur produit de sécrétion à la surface de la peau ou dans une cavité ouverte de l'organisme (tube digestif, voies aériennes, voie uro-génitales). On parle de sécrétion exocrine(dans le milieu extérieur) par opposition aux sécrétions endocrines (dans le milieu intérieur). Par ailleurs, l’activité de ces sécrétions (mucus et/ou enzymes) s’exerce toujours localement. Attention : le terme de glande ne correspond pas toujours au regroupement de cellules épithéliales sécrétrices. Par exemple les glandes endocrines regroupent des cellules sécrétrices d’hormones et qui sont de nature non épithéliale. D’autre part, les sécrétions exocrines ne sont pas toutes synthétisées par des épithéliums glandulaires. Par exemple, la bile, sécrétion exocrine déversées dans le tube digestif, est synthétisée par les hépatocytes. On dit que le foie est un organe amphicrine, c’est-à-dire capable de synthétiser des molécules à activité exocrine (la bile) et des molécules à activité endocrine (pour mémoire : des cytokines comme l’interleukine-1 et des hormones non stéroïdiennes comme l’Insulin Growth Factor, IGF).
C) Epithéliums glandulaires :
1) définition : les épithéliums glandulaires au sens strict du terme sont des glandes microscopiques ou des organes glandulaires formés de cellules épithéliales sécrétrices. On peut considérer que toutes les glandes a activité exclusivement exocrine sont formées d’un épithélium glandulaire. Dans la suite de cours sur les épithéliums, le terme de glande exocrine désigne les épithéliums glandulaires.
2) classification
a) critères morphologiques : les glandes exocrines possèdent une portion sécrétrice (ou s’effectue la synthèse du produit de sécrétion) et le plus souvent (mais pas toujours) un canal excréto-sécréteur formé d'un épithélium de revêtement qui exerce également des fonctions sécrétrices. La classification des glandes exocrines est basée essentiellement sur la morphologie de leur portion sécrétrice. La portion sécrétrice peut adopter 4 formes : tubuleuse droite (en forme de tube droit), tubuleuse contourné (en forme de tube enroulé), acineuse (en forme de petite grappe de cellules constituant un acinus) ou alvéolaire (en forme de poire). C’est la forme acineuse qui est la plus fréquente.
 b) critères fonctionnels : il existe deux critères de classification fonctionnelle qui sont la nature du produit sécrété et le mode d'extrusion de ce produit.
* en fonction de la nature du produit sécrété, on distinguera les glandes séreuses et les glandes muqueuses.
- les glandes séreuses ont une sécrétion de consistance aqueuse, exclusivement formée de protéines. Dans la majorité des cas ces protéines sont des enzymes actives ou des zymogènes (pro-enzymes). La grande fluidité du produit de sécrétion explique le faible diamètre du canal excréteur dont la lumière n’est pas visible en microscopie optique (contrairement aux glandes muqueuses).
 Les cellules à sécrétion séreuse présentent une morphologie ultrastructurale spécifique caractérisée par : i) un pôle basal très riche en citernes de REG et en mitochondries ; ii) un noyau localisé au pôle basal de la cellule à distance du domaine basal de la membrane plasmique ; iii) un appareil de golgi très développé, toujours supranucléaire et dont la face de maturation est tournée vers le pôle apical ; iv) des grains de sécrétion, localisés au pôle apical de la cellule.  - les glandes muqueuses ont une sécrétion de consistance visqueuse nommée mucus et constituée de glucides et de glycoprotéines (d’ou la détection par la coloration PAS). La viscosité et la densité du produit de sécrétion font que le canal excréteur est visible en microscopie optique.
 Les cellules à sécrétion muqueuse présentent les caractéristiques ultrastructurales suivantes : i) la présence d’un nombre très important de grains et de vacuoles contenant du mucigènes (mucus immature) ou du mucus mature. Ces grains et vacuoles sont localisés dans les deux tiers supérieurs du cytoplasme ; ii) le refoulement du noyau et des organites cellulaires à proximité du domaine basal de la membrane plasmique. Les glandes à sécrétion exclusivement muqueuse sont rares, ce type de sécrétion étant déjà largement produit par les cellules caliciformes disséminées dans les épithéliums de revêtement.  - les glandes séromuqueuses possèdent un contingent de cellules à sécrétion séreuse et un contingent de cellules à sécrétion muqueuse. Ce sont les plus fréquentes (pour mémoire : le plus souvent, ces glandes réunissent des acinus purement muqueux, des acinus purement séreux et des acinus séro-muqueux c’est-à-dire des acinus réunissant des cellules à sécrétion muqueuse et des cellules à sécrétion séreuse). Un exemple est donné par les glandes sous-maxillaires (leur sécrétion séro-muqueuse participe participent à la formation de salive).
Certains produits de sécrétion des glandes exocrines n'entrent dans aucune de ces catégories. C'est le cas du sébum qui est sécrété par les glandes sébacées et qui contient essentiellement des lipides et des débris cellulaires. C’est le cas également du lait qui est sécrété par les glandes mammaires et qui contient des protéines et des lipides. * en fonction du mode d'extrusion du produiton distingue :
- les glandes mérocrines ou l'extrusion se fait par exocytose (cas le plus fréquent, glandes sous-maxillaires)
- les glandes holocrines ou l'ensemble de la cellule glandulaire est expulsée de la glande avec son produit de sécrétion (cas des glandes sébacées qui sécrètent le sébum)
- les glandes apocrines ou le produit de sécrétion est sécrété avec une portion de la membrane plasmique apicale.
 Dans les glandes mammaires, la fraction lipidique du lait est excrétée sur le mode apocrine par alors que la fraction protéique est libérée sur le mode mérocrine.  3) physiologie de la sécrétion épithéliale :
La synthèse et l’extrusion des produits de sécrétion suit plusieurs phases successives dont la nature, la durée et la régulation sont spécifiques du produit sécrété. Dans les glandes séreuses, ces phases sont les suivantes : i) captation et transport d’acides aminés depuis la MEC à travers la membrane plasmique basale. Il s’agit d’un transport actif nécessitant la consommation de molécules d’ATP qui seront fournies par les mitochondries voisines ; ii) synthèse protéique au niveau du REG ; iii) transport des protéines vers l’appareil de Golgi ; v) formation des vacuoles de sécrétions (grains de zymogènes) par bourgeonnement de la face trans de l’appareil de Golgi ; vi) maturation, migration et libération des grains de zymogènes.
 Dans les cellules épithéliales à sécrétion séreuses, l’activité est finement régulée à l’échelle de la cellule et de la glande. Cette régulation s’effectue selon 3 modalités : i) modalité neuronale par l’intermédiaire de synapses neuro-glandulaires ; ii) modalité hormonale via des récepteurs hormonaux spécifiques exprimés dans certaines glandes (par exemple l’activité sécrétrice des vésicules séminales et de la prostate sont sous contrôle de la testostérone) ; iii) modalité musculaire par l’intermédiaire de cellules à activité contractile, les cellules myoépithéliales qui bordent certains acinus séreux. Dans les cellules épithéliales à sécrétion muqueuse, les étapes de synthèse et d’excrétion sont similaires que dans les cellules à sécrétion séreuse avec toutefois une étape supplémentaire correspondant à l’ajout de résidus glycosylés. Par ailleurs, la sécrétion des glandes muqueuses est le plus souvent continue et non régulée. LA LAME BASALE :
A) structure de la lame basale :la lame basale correspond à une organisation particulière de la matrice extracellulaire des tissu épithéliaux. Elle forme une couche complexe de molécules de la matrice extra-cellulaire (MEC) établissant un contact étroit avec le domaine basal de la membrane plasmique épithéliale. Ce type d’organisation de la matrice extra-cellulaire n’est pas spécifique des cellules épithéliales puisqu’on la retrouve dans un grand nombre de tissus comme le tissu nerveux périphérique (cellules de Schwann) le tissu musculaire ou les endothéliums. Du fait de sa richesse en dérivés glycosylés, la lame basale est visualisable en microscopie optique après coloration au PAS. En microscopie électronique la lame basale prend la forme d'un fin feutrage de filaments irréguliers s'orientant dans les trois plans de l'espace.
 Au niveau des épithéliums, la lame basale est constituée de deux couches superposées : la lamina rara (ou lamina lucida) qui est transparente aux électrons et contient essentiellemnt des molécules de laminine, la lamina densa qui contient des molécules de collagène IV (molécules fibreuses aui sont visibbles en microscopie électronique). La lame basale résulte ainsi de l'interaction de deux réseaux moléculaires : un réseau de collagène IV et un réseau de laminine.  Dans les cellules épithéliales à sécrétion séreuses, l’activité est finement régulée à l’échelle de la cellule et de la glande. Cette régulation s’effectue selon 3 modalités : i) modalité neuronale par l’intermédiaire de synapses neuro-glandulaires ; ii) modalité hormonale via des récepteurs hormonaux spécifiques exprimés dans certaines glandes (par exemple l’activité sécrétrice des vésicules séminales et de la prostate sont sous contrôle de la testostérone) ; iii) modalité musculaire par l’intermédiaire de cellules à activité contractile, les cellules myoépithéliales qui bordent certains acinus séreux. Dans les cellules épithéliales à sécrétion muqueuse, les étapes de synthèse et d’excrétion sont similaires que dans les cellules à sécrétion séreuse avec toutefois une étape supplémentaire correspondant à l’ajout de résidus glycosylés. Par ailleurs, la sécrétion des glandes muqueuses est le plus souvent continue et non régulée. B) fonctions de la lame basale :
la lame basale joue principalement 3 rôles : 1) un rôle d'ancrage des cellules épithéliales au tissu conjonctif sous-jacent ; 2) un rôle de barrière : elle permet le filtrage et/ou la rétention de molécules dérivant du sang et du tissu conjonctif sous-jacent (cytokines, facteurs de croissance, chimiokines); 3) un rôle de maintien de l’homéostasie du tissu épithélial qui s'effectue à 2 niveaux : i) le maintien de la cytoarchitecture et de la polarisation des cellules épithéliales matures via notament les système de jonction cellule/matrice
(hémidesmosomes/filament de cytokératine, plaques d’adhérence/filament d’actine); ii) le contrôle de la différenciation, de la prolifération et de la migration des cellules souches épithéliales. Enfin, il faut noter que la composition de la lame basale est contrôlée en permanence par un ensemble de protéases nommées métalloprotéases (pour mémoire : matrix metalloproteases, MMP en anglais) et leurs inhibiteurs (pour mémoire : tissue inhibitors of matrix metalloprotesases, TIMP en anglais). Au niveau des épithéliums, ces molécules sont essentiellement synthétisées par les cellules du tissu conjonctif sous-jacent : les fibroblastes.
C) physiopathologie de la lame basale :
On considère actuellement que la lame basale des épithéliums joue un rôle physiopathologique essentiel dans les phénomènes de migration cellulaire. Un exemple est donné par les métastases de cancers épithéliauxtels que les épithéliomas spino-cellulaires. Schématiquement, il est admis que, dans ce processus, les cellules cancéreuses envoient des signaux pro-inflammatoires aux fibroblastes qui en réponse vont synthétiser des métalloprotéases. Ces métalloprotéases en modifiant la composition de la lame basale épithéliale vont permettre la migration des cellules cancéreuses vers la MEC sous-jacente puis éventuellement vers le sang et/ou la lymphe par altération de la lame basale recouvrant l'endothélium.
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